2025年10月6日，瑞典卡罗琳医学院宣布了新一届诺贝尔生理学或医学奖得主——三位科学家因“在外周免疫耐受领域的发现”获此殊荣。
又一年，GLP-1与诺奖擦肩而过。
但在全球医学界，一个共识正在形成：司美格鲁肽和GLP-1类药物的故事，配得上诺贝尔奖，而且是必然的，只是时间问题。
这并非盲目的乐观。2024年，GLP-1研究团队横扫了被誉为“美国诺贝尔奖”的拉斯克奖、以及奖金高达300万美元的“科学突破奖”两个重要奖项。
图源：拉斯克奖官网
历史数据显示，约有三分之一的拉斯克奖得主最终问鼎诺奖。更重要的是，这个从肠道激素到“药王”的传奇，正在重新定义人类对抗代谢疾病的方式。
让我们走进这个跨越40年、凝聚数百位科学家智慧、惠及上亿患者的故事。
一个跨越40年的科学马拉松：从一条鱼开始的发现
20世纪60年代，研究者观察到一个奇怪的现象：同样剂量的葡萄糖，口服引发的胰岛素分泌远远强于静脉注射。这说明肠道里一定有某种物质在帮忙，科学家称之为“肠促胰素”。但这个神秘物质到底是什么？二十多年来一直没有答案。
1970年代末，哈佛医学院的内分泌学家乔尔·哈贝内尔(Joel Habener)陷入了困境。他想寻找新的降糖机制，却苦于没有突破口。
他选择从鮟鱇鱼入手——这种深海鱼的胰腺组织中胰高血糖素含量极高，是研究胰高血糖素基因的理想材料。
1982年，当Habener克隆出鮟鱇鱼的胰高血糖素基因时，意外出现了：基因序列中除了胰高血糖素，还藏着另一段“胰高血糖素样肽”。 这会是什么?
几乎同时，纽约洛克菲勒大学的化学家斯维特兰娜·莫伊索夫(Svetlana Mojsov)也盯上了这个谜题。作为诺奖得主Bruce Merrifield的学生，她精通肽合成技术。凭借化学家的直觉，她推测：真正有活性的不是完整肽链，而是去掉前6个氨基酸后的短肽，也就是从第7位开始的GLP-1(7-37)。
在没有任何保证能成功的情况下，Mojsov花费数月时间，合成了大量假想的GLP-1(7-37)肽。1987年，她与Habener合作进行的大鼠胰脏灌流实验，证明了她的猜想：极低浓度的GLP-1(7-37)就能显著刺激胰岛素分泌，而完整的1-37肽即使浓度高万倍也无效，最终这项研究成果发表在了Journal of Clinical Investigation杂志上[1]。
图源：pubmed
这一刻，科学史改写了。那个困扰医学界半个世纪的“肠促胰素”之谜，终于有了答案。
如果说Habener和Mojsov解开了GLP-1“是什么”的谜题，那么丹麦医药公司的药物化学家洛特·克努森(Lotte Bjerre Knudsen)，则回答了“怎么用”。
1992年，当GLP-1在人体试验中展现出降糖潜力时，所有制药公司都兴奋了。但很快，一个残酷的现实摆在面前：GLP-1在人体内只能存活1~2分钟。
主要障碍来自两个方面：
DPP-4酶：会快速剪断GLP-1的N端，让它失活
肾脏：会迅速清除这种小分子多肽
要让GLP-1成为药物，必须延长它的寿命。Knudsen团队尝试了各种方法——缓释制剂、DPP-4抗性修改，但效果都不理想。
转机出现在一个大胆的想法：给GLP-1“绑”上脂肪酸链。
脂肪酸能牢牢抓住血液中含量丰富的白蛋白，而白蛋白像一艘大船，可以携带GLP-1在血液中循环，既避免了DPP-4的攻击，又逃过了肾脏的过滤。更妙的是，当这艘船游到需要的地方，脂肪酸会松开“手”，缓慢释放活性的GLP-1[2]。
这个突破，让GLP-1的半衰期从1.2小时延长到13小时(利拉鲁肽)，再到165小时(司美格鲁肽)。
从每天多次注射，到每日一次，再到每周一次。
2009年，利拉鲁肽(Victoza)获批上市，成为首个每日一次的GLP-1药物。2017年，司美格鲁肽(Ozempic)问世，每周一次注射。2021年，高剂量司美格鲁肽(Wegovy)获批用于肥胖症。
从鮟鱇鱼的基因到药房的针剂，这条路，走了近40年。
数字不会说谎：一个药物，三场革命
在司美格鲁肽出现之前，2型糖尿病患者的降糖选择并不完美：
口服药效果有限，且常有副作用 胰岛素虽强效，但会导致体重增加和低血糖风险
GLP-1类药物的出现，改变了游戏规则。
2017年发表在《柳叶刀》(The Lancet)上的SUSTAIN-4试验，是司美格鲁肽在糖尿病领域的关键研究[3]。
这项随机对照试验比较了每周一次司美格鲁肽1.0 mg与每日一次胰岛素甘精的疗效：
30周后的结果令人震撼[3]：
司美格鲁肽组HbA1c(糖化血红蛋白)平均降低1.64% 胰岛素甘精组仅降低0.83% 降糖幅度相差近一倍（P<0.0001）
更关键的是体重变化[3]：
司美格鲁肽组平均减重5.17公斤 胰岛素组反而增重1.15公斤 两组差异超过6公斤（P<0.0001）
安全性数据同样亮眼[3]：
严重低血糖事件：司美格鲁肽组<1%，胰岛素组约10% 需要处理的低血糖：司美格鲁肽组4~6%，胰岛素组11%
在2016-2017年间发表的SUSTAIN系列试验（SUSTAIN 1-7）中，司美格鲁肽展现出全面优于其他降糖药的表现。
例如SUSTAIN-7试验显示，与另一款GLP-1类药物度拉糖肽相比，司美格鲁肽在降HbA1c（约1.5% vs 1.1%）和减重（约6kg vs 3kg）方面均更胜一筹[4]。
肥胖症：医学史上的罕见突破
如果说在糖尿病领域GLP-1是“优秀”，那么在肥胖症领域，它简直是“爆炸级”。
2021年发表在《新英格兰医学杂志》(NEJM)上的STEP 1试验，是肥胖药物研发史上的里程碑[5]：
研究设计：
1961名非糖尿病肥胖者（BMI≥30或≥27并有并发症） 随机接受司美格鲁肽2.4 mg或安慰剂，每周一次 随访68周
结果震撼：
司美格鲁肽组平均体重降低14.9%（约15.3公斤） 安慰剂组仅降低2.4%（约2.6公斤） 两组差异达12.4个百分点（95% CI: -13.4～-11.5，P<0.001）
更惊人的是减重分布：
50.5%的司美格鲁肽患者减重≥15%（安慰剂组仅4.9%） 超过1/3的患者减重超过20%
近1/4的患者减重达到或超过20%
要知道，此前获批的减肥药，平均减重效果只有4~10%。司美格鲁肽接近15~20%的减重效果，已经接近某些减重手术的水平（如胃束带手术减重约15~20%）。
《新英格兰医学杂志》在发表这项研究时评论道："我们观察到的14.9%减重明显高于既往减肥药4.0%至10.9%的体重下降，代表了抗肥胖药物疗效的飞跃。"
STEP 2试验则针对更难减重的人群——合并2型糖尿病的肥胖患者。68周后，司美格鲁肽2.4 mg仍实现了平均9.6%的体重下降（安慰剂组-3.4%），同时HbA1c也下降了2.2%，体现了降糖减重双重获益。
心血管：意外的"救命药"
2023年8月，在欧洲心脏病学会年会上公布的SELECT试验结果，让整个医学界为之震惊[6]。
研究背景：
17,604名有心血管病史、超重或肥胖但无糖尿病的患者 随机接受司美格鲁肽2.4mg或安慰剂 随访3.5~5年
主要发现：司美格鲁肽将主要复合终点（心血管死亡、非致死性心梗或中风）的风险降低了20%（HR=0.80，95% CI 0.72-0.88，P<0.001）。
这是首次有减肥药证明可以降低严重心血管事件。更关键的是，这20%的风险降低，是在非糖尿病人群中取得的——这意味着减重本身，以及GLP-1的多重作用（降压、改善血脂、抗炎等），真正在“救命”。
FDA随即在2023年底批准司美格鲁肽增加适应症：用于有心血管疾病且超重/肥胖的患者，降低心血管事件风险。
一个减肥药，变成了心血管保护药。这在医学史上极为罕见。
值得一提的是，在糖尿病患者中进行的心血管结局研究同样证明了GLP-1类药物的心脏保护作用：
LEADER试验（2016）：利拉鲁肽使主要心血管事件（包括心血管死亡、心梗、中风）风险降低13%[7]。
SUSTAIN-6试验（2016）：司美格鲁肽使主要心血管事件（包括心血管死亡、心梗、中风）风险降低26%[8]。
肾脏、肝脏、大脑……版图还在扩大
2024年发表于《新英格兰医学杂志》纳入了3533名2型糖尿病合并慢性肾病的患者。结果显示[9]：
司美格鲁肽使2型糖尿病合并肾病患者的严重肾脏不良事件降低24%（HR=0.76，P=0.0003） 全因死亡降低20%（HR=0.80） 主要心血管事件降低18%（HR=0.82） eGFR下降速度每年慢1.16 ml /min/1.73 m²
2024年发表于《新英格兰医学杂志》的Phase III试验评估了司美格鲁肽治疗代谢相关脂肪性肝炎的效果。结果显示[10]：
62.9%的司美格鲁肽患者达到NASH消退且纤维化无恶化
安慰剂组仅34.3% FDA已据此批准其用于代谢相关脂肪性肝炎（MASH）
EVOKE和EVOKE+是两项正在进行的大型III期临床试验，旨在测试口服司美格鲁肽能否延缓早期阿尔茨海默病患者的认知衰退，目前仍在试验中[11]：
两项大型III期研究，共入组约3,700名早期AD患者 测试口服司美格鲁肽能否延缓认知衰退 预计2025年底完成主研究，2026年公布结果
如果成功，将开启“代谢疗法治疗神经病”的新篇章
还有睡眠呼吸暂停、帕金森病、成瘾行为……GLP-1的“多才多艺”，正在一次次刷新医学界的认知。
正如Knudsen所说：“医学史上几乎找不到另一种生物通路，能像GLP-1这样在全身众多组织产生如此多样的有益影响。”
回到最开始，为什么说它值得诺贝尔奖?
1. 开创新发现
诺贝尔奖历来青睐那些揭示全新生物学原理的研究。
GLP-1的发现，确立了“肠道-胰岛轴”这一新范式，证明肠道是重要的内分泌器官。在此之前，糖尿病治疗聚焦胰腺和肝脏，GLP-1将小肠首次纳入干预靶点。
这种认知革命，堪比当年胰岛素的发现(1923年诺奖)。
2. 深远的临床影响
诺奖委员会强调获奖工作需“造福全人类”。全球约5亿糖尿病患者、近10亿肥胖成年人，这两大慢性病困扰着全人类。截至2023年，GLP-1类药物已在全球开出近1亿张处方，每年可能避免数万例心血管死亡。这种广谱而深远的健康影响，完全符合诺奖对贡献规模的要求。
3. 改变医学范式
GLP-1研究带来的不仅是药物，更是观念的转变:
肥胖不再是“意志力问题”，而是可治疗的慢性病。
过去，社会常将肥胖归咎于懒惰和贪吃。GLP-1减肥药的成功证明：肥胖有明确的生物学驱动因素(如食欲调节激素失衡)，可以药物纠正。
这种范式转变，有助于减少对肥胖者的偏见和羞辱，推动医保、立法等层面对肥胖的重视。
4. 跨学科影响
GLP-1研究的影响，已经超越单一领域：
内分泌代谢学：提出“肠道-胰岛-脑轴”概念
神经科学：揭示GLP-1在食欲、奖赏、认知中的作用
心血管医学：成为少数证明可减少心血管事件的降糖药
肾脏医学：成为继RAS阻滞剂、SGLT2抑制剂后，第三类可延缓糖尿病肾病进展的药物
肝病学：在非酒精性脂肪性肝炎治疗中显示出显著疗效
诺奖历来青睐这种能统合多个学科、引领范式转变的发现。GLP-1研究，恰恰是这样的典范。
最难的问题：3个席位，5个英雄
如果说GLP-1获诺奖是“必然”，那么"谁该获奖"则是最大的难题。
诺贝尔奖有个铁律：每个奖项最多授予3人。 但GLP-1的成功，凝聚了至少5位关键科学家的贡献：
Habener— 发现GLP-1基因
Mojsov— 鉴定活性形式
Holst — 阐明生理功能
Knudsen— 开发成药物
Drucker — 拓展应用领域
选哪3位？
2024年“拉斯克奖”选择了Habener、Mojsov、Knudsen——基础发现+药物转化的组合。
2025年“突破奖”索性将5人全部纳入。
但诺奖没有这个灵活性。
历史上，这样的遗憾不是第一次。
1965年，中国科学家首次人工合成牛胰岛素结晶，这是世界上第一次人工合成蛋白质，意义重大。这项成就曾被学界认为具备获诺奖的分量，但最终与诺奖失之交臂。
关于原因众说纷纭，但一个普遍的观点是：这项工作由中科院、北大等多个单位、几十位科学家共同完成，难以确定核心贡献者。钮经义、邹承鲁、汪猷、龚岳亭……每一位都做出了重要贡献，诺奖委员会很难从中挑出3位。
GLP-1团队会重蹈覆辙吗？
好消息是，GLP-1的情况比牛胰岛素要清晰得多。虽然有5位核心科学家，但每个人的贡献相对明确：Habener和Mojsov负责发现，Knudsen负责转化，Holst和Drucker负责生理和拓展。“3选5”虽难，但远比“3选几十”要容易。
诺奖无法充分反映科学共同体的所有贡献，但它依然认可了核心突破。 或许，这是必须接受的遗憾。但比起牛胰岛素的彻底错失，GLP-1至少还有机会。
或许是2026年，或许是2027年，但几乎可以肯定：未来2-5年内，可能将看到GLP-1相关的诺贝尔奖。
40年前，Habener在实验室克隆鮟鱇鱼基因时，不会想到这个发现会催生出年销售额250亿美元的“药王”，会让10亿肥胖者看到希望，会引发一场关于肥胖认知的革命。
但这就是科学的魅力——你永远不知道，今天实验台上的一个小发现，会在未来掀起多大的波澜。
图为 Svetlana Mojsov 博士 源自：STAT
Mojsov在2024年说："More than any prize though, what matters most is that our work helped so many people."（比任何奖项更重要的，是我们的工作帮助了这么多人。）
是的，科学的意义从来不在于奖杯，而在于改变世界、造福人类。从这个角度看，GLP-1团队早已赢得了最重要的那个奖——数亿患者的感激，和人类健康史上浓墨重彩的一笔。
诺贝尔奖，只是锦上添花罢了。
[1] Mojsov S, Weir GC, Habener JF. Insulinotropin: glucagon-like peptide I (7-37) co-encoded in the glucagon gene is a potent stimulator of insulin release in the perfused rat pancreas[J]. J Clin Invest, 1987, 79(2): 616-619.
[2] Knudsen LB, Nielsen PF, Huusfeldt PO, et al. Potent derivatives of glucagon-like peptide-1 with pharmacokinetic properties suitable for once daily administration[J]. J Med Chem, 2000, 43(9): 1664-1669.
[3] Aroda VR, Bain SC, Cariou B, et al. Efficacy and safety of once-weekly semaglutide versus once-daily insulin glargine as add-on to metformin (with or without sulfonylureas) in insulin-naive patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 4): a randomised, open-label, parallel-group, multicentre, multinational, phase 3a trial[J]. Lancet Diabetes Endocrinol, 2017, 5(5): 355-366.
[4] Pratley RE, Aroda VR, Lingvay I, et al. Semaglutide versus dulaglutide once weekly in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 7): a randomised, open-label, phase 3b trial[J]. Lancet Diabetes Endocrinol, 2018, 6(4): 275-286.
[5] Wilding JPH, Batterham RL, Calanna S, et al. Once-weekly semaglutide in adults with overweight or obesity[J]. N Engl J Med, 2021, 384(11): 989-1002.
[6] Wilding JPH, Batterham RL, Davies M, et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in obesity without diabetes[J]. N Engl J Med, 2023, 389(5): 397-407.
[7] Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes[J]. N Engl J Med, 2016, 375(4): 311-322.
[8] Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes[J]. N Engl J Med, 2016, 375(19): 1834-1844.
[9] Perkovic V, Tuttle KR, Rossing P, et al. Effects of semaglutide on chronic kidney disease in patients with type 2 diabetes[J]. N Engl J Med, 2024, 391(2): 109-121.
[10] Newsome PN, Buchholtz K, Cusi K, et al. A placebo-controlled trial of subcutaneous semaglutide in nonalcoholic steatohepatitis[J]. N Engl J Med, 2021, 384(12): 1113-1124.
[11] Cummings JL, Atri A, Feldman HH, et al. evoke and evoke+: design of two large-scale, double-blind, placebo-controlled, phase 3 studies evaluating efficacy, safety, and tolerability of semaglutide in early-stage symptomatic Alzheimer's disease[J]. Alzheimers Res Ther, 2025, 17(1): 14.
