心肾综合征（CRS）是心脏与肾脏功能障碍相互交织、互为因果的临床综合征，其发病率和病死率居高不下，是心血管与肾脏领域共同面临的重大挑战。近年来，随着对CRS病理生理机制认识的不断深化，以及一系列里程碑式的大型随机对照试验（RCT）结果的公布，其临床管理策略正在发生深刻变革。本综述旨在系统梳理截至2025年的研究进展，重点阐述CRS的病理生理机制新认识、诊断与评估技术的革新、治疗策略的突破（尤其是基于大型RCT证据的SGLT2i核心地位），并对未来研究方向进行展望，以期为临床实践与科学研究提供全面参考。本文将详细探讨从基础机制到临床实践的最新发现，包括新型生物标志物的鉴定、多模态影像学评估的整合应用，以及基于最新循证医学证据的个体化治疗策略，旨在为临床医生和研究者提供一个关于CRS当前认知和未来趋势的全面框架。
关天俊教授
心肾综合征（CRS）是指心脏和肾脏其中一个器官的急性或慢性功能障碍可能导致另一器官的急性或慢性功能损害的临床综合征。为了更精确地描述这种复杂的双向关系，急性透析质量倡议（ADQI）共识会议将其系统性地分为五个亚型，这一分类框架至今仍是临床与科研的基石[1]，[2]。这五个亚型分别是：
1型（急性心肾综合征）：由急性心脏功能恶化（如急性失代偿性心力衰竭、心源性休克）引发急性肾损伤（AKI）。其核心病理生理是心输出量骤降和/或中心静脉压急剧升高，导致肾灌注不足和肾静脉淤血，进而激活神经内分泌系统，形成恶性循环[3]，[4]。
2型（慢性心肾综合征）：由慢性心脏疾病（如慢性心力衰竭）导致进行性的慢性肾脏病（CKD）。长期的心输出量降低、慢性肾脏低灌注以及持续的神经内分泌激活，共同促使肾小球硬化和肾间质纤维化[5]，[6]。
3型（急性肾心综合征）：由急性肾功能恶化（如急性肾损伤）引发急性心功能不全。其机制可能包括急性水钠潴留导致容量超负荷、电解质紊乱（如高钾血症诱发心律失常），以及尿毒症毒素和炎症因子对心肌的直接抑制[7]，[8]。
4型（慢性肾心综合征）：由慢性肾脏病导致心血管疾病（如左心室肥厚、心力衰竭、冠状动脉疾病）的发生和进展。这是CRS中最常见的类型之一，涉及尿毒症毒素蓄积、慢性炎症、氧化应激、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）过度激活、钙磷代谢紊乱和贫血等多种因素共同损害心血管系统[9]，[10]。
5型（继发性心肾综合征）：由全身性疾病（如脓毒症、糖尿病、肝硬化、淀粉样变性或自身免疫性疾病）同时引起心脏和肾脏的功能障碍。在此类型中，心肾损害是同一原发病的平行表现，而非直接的因果关系[11]，[12]。
随着人口老龄化及糖尿病、高血压等代谢性疾病患病率的上升，CRS的疾病负担日益加重。2025年的研究在多个维度取得了重要进展，推动CRS诊疗向更精准、更个体化的方向发展。当前的研究不仅关注单一器官的病理改变，更着重于揭示心肾之间的双向对话机制，并探索能够同时保护两个器官的治疗策略。本综述将系统性地回顾2025年发表的关键文献，包括基础研究、临床研究和综述，以勾勒出CRS领域的最新图景。
CRS的病理生理机制远非单一的血流动力学理论所能概括，现已形成一个复杂的“心肾连接器”网络，包括神经内分泌、免疫炎症、代谢重塑和纤维化等多重通路的正反馈循环。对这些机制的深入理解是开发有效治疗策略的基础。2025年的研究进一步细化了这些通路之间的相互作用，并识别出新的潜在干预靶点。
1.神经内分泌与血流动力学机制
在急性心衰（如1型CRS）中，心输出量下降导致肾灌注减少，激活交感神经系统（SNS）和RAAS，引起血管收缩、钠水潴留，进一步加重心脏前负荷和后负荷，形成恶性循环。此外，中心静脉压升高导致的肾静脉淤血，被认为是引起肾小球滤过率下降和急性肾损伤的关键因素，其重要性不亚于低心排。近期研究进一步表明，肾静脉压力升高不仅通过机械性压迫影响肾小球滤过，还会引发局部炎症反应和氧化应激，加剧肾小管损伤。同时，心房利钠肽（ANP）和脑钠肽（BNP）等利钠肽系统的相对或绝对抵抗，在CRS的钠水潴留中也扮演了重要角色，这为使用血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）提供了理论基础。
2.免疫炎症与氧化应激
慢性炎症是连接心肾功能障碍的核心纽带。心力衰竭和CKD均表现为全身性低度炎症状态，循环中促炎细胞因子（如TNF-α，IL-1β，IL-6）水平升高。这些细胞因子可直接损害心肌细胞和肾小球足细胞，促进心肌纤维化和肾间质纤维化。在4型CRS（慢性肾病导致心功能不全）中，尿毒症毒素（如硫酸吲哚酚、对甲酚硫酸盐）蓄积、钙磷代谢紊乱、继发性甲状旁腺功能亢进等，共同加剧血管钙化、内皮功能障碍和左心室肥厚，显著增加心血管事件风险。2025年的研究特别关注了炎症小体（如NLRP3）的激活在驱动心肾炎症和纤维化中的作用，这为开发抗炎疗法提供了新方向。氧化应激与炎症紧密相连，活性氧（ROS）的过量产生会损伤线粒体功能，破坏DNA和蛋白质，进一步放大组织损伤。
3.代谢重塑与线粒体功能障碍
新兴研究聚焦于器官间的代谢对话。心脏和肾脏都是高耗能器官，依赖于高效的线粒体功能。CRS状态下，能量代谢从脂肪酸氧化向糖酵解偏移，导致ATP生成不足和乳酸堆积。同时，胰岛素抵抗、脂质异位沉积等代谢异常普遍存在，进一步损害心肾功能。2025年的研究提示，纠正代谢紊乱可能是未来治疗的重要靶点。例如，SGLT2抑制剂被证实可以诱导一种“模拟饥饿”的代谢状态，促进酮体利用，这可能部分解释了其心肾保护作用。此外，AMPK通路的激活、改善线粒体生物合成和自噬，也成为潜在的治疗策略。对代谢物组学的研究正在揭示CRS患者特异的代谢指纹，有望用于早期诊断和预后判断。
4.细胞外基质重塑与纤维化
心肌和肾间质的纤维化是CRS进展至不可逆阶段的共同病理特征。转化生长因子-β（TGF-β）等因子被持续激活，导致成纤维细胞活化和细胞外基质过度沉积。这种纤维化不仅破坏器官的正常结构，还影响电传导和微循环，是导致难治性心力衰竭和肾功能进行性丧失的结构基础。MicroRNA（如miR-21, miR-29家族）在调控纤维化基因表达中的作用，并探索了针对TGF-β信号通路或直接抗纤维化药物（如吡非尼酮）在CRS中的应用前景。同时，心脏和肾脏之间的“纤维化对话”也被关注，即一个器官的纤维化可能通过循环因子远程促进另一个器官的纤维化进程。
1.影像学淤血评估：从单一参数到多器官整合
超声心动图联合多部位静脉超声已成为评估CRS患者容量状态和淤血程度的重要标准。
静脉淤血超声评分（VExUS）：整合下腔静脉直径、肝静脉血流和门静脉搏动指数，系统量化血管内淤血程度。该评分将淤血分为无、轻度、中度和重度等级，有助于指导利尿剂使用和判断去淤血终点，比单纯依靠下腔静脉直径更准确。
肾静脉淤血指数（RVSI）：评估肾静脉血流频谱，直接反映肾静脉压力，与急性肾损伤风险密切相关。其优势在于能更直接地评估肾脏局部的淤血状况。
肺超声：通过检测B线评估肺间质水肿，是发现早期肺淤血的敏感工具。结合静脉超声，可以区分心源性和非心源性呼吸困难。
肾阻力指数（RRI）：虽然受多种因素（如年龄、血管顺应性）影响，但在动态监测肾灌注和预测肾功能恶化方面仍有价值，尤其是在评估对治疗（如利尿、血管扩张剂）的反应时。
多器官超声联合评估（心、肺、下腔静脉、肝、肾）能够提供更全面的淤血图谱，实现更精准的容量管理，并具有增量预后价值。这种床旁、无创、可重复的评估方式，正逐渐成为CRS患者，特别是急性失代偿期患者管理的核心工具。
2.新型生物标志物：从损伤标志到风险预测
传统生物标志物如血清肌酐、胱抑素C、BNP/NT-proBNP在CRS诊断和预后中不可或缺，但存在滞后性或特异性不足。2025年的研究通过生物信息学和多组学分析，致力于发现更早期的预警标志物。如中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）等标志物在高达80%的CRS病例中被检测到，但其临床应用仍受限于检测方法的标准化问题。此外，其他有前景的标志物包括：
肾损伤分子-1（KIM-1）：特异性反映近端肾小管损伤。
肝型脂肪酸结合蛋白（L-FABP）：反映肾小管氧化应激。
可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体（suPAR）：与免疫激活和慢性炎症相关，被证明是预测肾功能下降和心血管事件的强风险因子。
蛋白质组学与代谢组学标志物：大规模筛查研究正在识别新的蛋白或代谢物组合，以构建更精准的风险预测模型。未来的方向是整合多个生物标志物（“生物标志物面板”）并结合临床和影像学数据，利用机器学习算法来预测个体患者的疾病进展、治疗反应和预后。
1.SGLT2抑制剂：心肾保护的基石药物[13~16]
SGLT2抑制剂（SGLT2i）的出现彻底改变了CRS的治疗格局。一系列高质量、大规模RCT提供了坚实的证据基础，确立了其在心肾保护中的核心地位。2025年的一篇综述专门探讨了SGLT2i在非糖尿病慢性CRS患者中的应用价值，系统分析了其通过利尿排钠、改善血流动力学、抑制神经内分泌过度激活、调节炎症和氧化应激以及改善血管内皮功能等多重机制发挥心肾保护作用。证据表明，SGLT2i与盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）及胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）的联合治疗显示出协同优势。SGLT2i的益处超越了单纯的血糖控制，其渗透性利尿作用不依赖于GFR，在肾功能不全患者中依然有效，且低血糖风险极低。目前，达格列净和恩格列净已获得多个国际指南推荐，用于治疗HFrEF、HFpEF和CKD患者，无论其糖尿病状态如何，标志着CRS治疗进入了“SGLT2i时代”。
2.对心肾代谢综合征（CKM）的综合管理
2025年的另一篇综述提出了“心肾代谢综合征”（CRMS）的概念，强调代谢风险因素、CKD和心血管疾病的交汇。该综述指出，除了SGLT2i，GLP-1RA、MRA和RAAS抑制剂等药物均显示出心肾保护作用，强调需要一个整合生活方式干预、药物治疗乃至减重手术等多学科的综合管理框架来应对这一日益增长的全球负担。具体策略包括：
生活方式干预：严格限盐、个体化液体管理、地中海饮食、规律有氧和抗阻运动。
血压与血糖控制：强化但个体化的血压控制目标，使用具有心肾获益的降糖药物（如SGLT2i，GLP-1RA）。
血脂管理：他汀类药物是基石，对于极高危患者可考虑联合依折麦布或PCSK9抑制剂。
新型药物联合：ARNI（沙库巴曲缬沙坦）在HFrEF中显示出优于传统ACEI/ARB的疗效，其与SGLT2i和MRA的“新四联疗法”已成为HFrEF的标准治疗。非甾体类MRA（如非奈利酮）在糖尿病肾病中证实了心肾双重保护，其应用范围正在向非糖尿病CKD拓展。
这种综合管理策略的目标是打破代谢异常、炎症、血流动力学紊乱之间的恶性循环，实现心肾的长期保护。
3.精准容量管理
基于前述影像学进展，容量管理的精准度得到提升。研究支持使用VExUS等超声评分来指导去淤血治疗，以改善患者结局。与传统基于体重、尿量、症状的评估相比，超声指导的容量管理能更客观地判断淤血是否存在及其严重程度，从而更准确地启动、调整或停止利尿治疗，避免容量不足导致的肾前性急性肾损伤或容量过负荷导致的急性心衰。对于利尿剂抵抗的患者，早期识别并考虑超滤或联合使用不同作用机制的利尿剂（如噻嗪类、乙酰唑胺）也变得更有依据。
对CRS病理机制的深入理解有赖于可靠的动物模型。2025年的一篇系统综述分析了各种CRS临床前模型，包括原发性心衰模型（如冠状动脉结扎）、原发性肾病模型（如5/6肾切除、腺嘌呤喂养）以及能更好模拟心肾交互的“双重打击”模型。这些模型为研究纤维化、炎症和早期肾损伤标志物（如KIM-1、NGAL）提供了平台，并强调了进一步研究以阐明潜在相互作用机制的必要性。未来的研究方向包括：
开发更贴近人类疾病表型的模型：如结合衰老、代谢综合征等因素的模型。
利用类器官和器官芯片技术：在体外模拟心肾单元的相互作用，用于高通量药物筛选和机制研究。
人工智能与大数据：整合电子健康记录、多组学数据和医学影像，构建预测模型，实现CRS的早期预警、分型诊断和个体化治疗推荐。
靶向新型通路：针对炎症小体、特定MicroRNA、细胞衰老、表观遗传修饰等靶点开发新药。
截至2025年，心肾综合征的研究已进入一个多学科深度融合、诊疗手段快速革新的时代。机制研究从宏观血流动力学深入到微观的免疫代谢和细胞间对话；诊断评估从依赖单一指标发展到临床、影像、生物标志物的多维整合；治疗策略则基于一系列里程碑式的大型RCT证据，确立了以SGLT2抑制剂为核心，结合其他心肾保护药物的综合管理方案，实现了从症状缓解到器官保护的范式转变。心肾代谢综合征概念的提出，进一步拓宽了我们的视野，要求我们以更整合的视角看待和管理这一复杂疾病。
展望未来，以下方向值得重点关注：利用人工智能整合多组学数据构建精准风险预测模型；探索不同心肾保护药物的最佳组合与序贯策略；针对炎症、纤维化等新型靶点开发药物；并借助新型动物模型深化机制研究。心肾综合征的管理需要心内科、肾内科、内分泌科、影像科、营养科等多学科团队的紧密协作。随着对心肾对话机制理解的不断深入和新型治疗手段的涌现，我们有望更早地识别高危患者，更有效地阻断疾病进展，最终改善CRS患者的长期预后和生活质量，为患者带来更光明的前景。
