脑小血管病（CSVD）是导致卒中、血管性认知障碍和痴呆的主要原因，但长期以来缺乏针对其核心病理生理机制的有效疗法。近年来，随着对CSVD发病机制认识的深入，其治疗研究已从传统的危险因素管理，转向探索靶向血管内皮功能、炎症、血脑屏障等环节的新型干预策略，并取得了多项令人鼓舞的进展。

传统CSVD治疗主要依赖控制高血压、高血脂等血管危险因素和抗血小板药物，但这对延缓疾病进展作用有限，最新的研究正致力于开发针对CSVD核心病理过程的药物。

1.靶向血管内皮功能与脑血流调节的药物

靶向血管内皮与脑血流调节是目前最具前景的方向之一，2023年发表的LACI-2 Ⅱ期临床试验（一项以招募可行性为主要终点的研究）引起了高度关注。该研究创新性地使用了两种广泛可及且价格低廉的传统药物——单硝酸异山梨酯（扩张血管，增加一氧化氮）和西洛他唑（抗血小板、扩张血管，增加前列环素），旨在通过刺激一氧化氮和前列环素通路来改善脑小血管功能。初步结果显示该方案可行且可能有效，为CSVD治疗开启了与既往抗血小板、降压等常规方案截然不同的新探索路径。后续有待大规模试验证实其疗效，其结果将具有重大临床意义。

2.针对炎症与免疫机制的探索

神经炎症在CSVD，特别是脑淀粉样血管病（CAA）的病理机制中扮演重要角色。研究表明，与CAA相关的炎症（CAA-ri）患者，其血管周围存在明显的炎性浸润，且免疫抑制治疗对这部分患者有效。这提示炎症反应可能成为CAA等特定类型CSVD的潜在治疗靶点，针对性的免疫调节或靶向治疗是未来的研究重点之一。此外，基础研究还发现，慢性应激可能成为CAA的另一个潜在治疗靶点。

3.其他潜在治疗策略的临床前研究

当前，一些老药新用的探索也在进行中。例如，西地那非（一种磷酸二酯酶-5抑制剂）和米诺环素（一种具有抗炎和神经保护作用的抗生素）的临床研究结果，推动了更多未来干预靶点的探索。同时，多感官伽马刺激等非药物干预的基础研究，也为阿尔茨海默病和慢性CSVD提供了新的潜在治疗思路。

由特定基因突变导致的单基因CSVD（如CADASIL、CARASIL、法布里病等），治疗研究正向更精准的方向发展。

1.酶替代与分子伴侣疗法

在众多单基因CSVD中，法布里病的靶向治疗最为明确。其酶替代治疗和酶增强（分子伴侣）治疗已被写入管理指南并获批上市，能有效补充患者体内缺乏的α-半乳糖苷酶A，减少毒性代谢产物沉积。

2.基因治疗与新兴生物技术

为解决酶替代疗法不能有效透过血脑屏障等问题，研究者正积极探索基于病毒载体（如腺相关病毒）或非病毒载体（如脂质体）的基因治疗和基于mRNA的治疗方法。这些技术旨在将正常的基因或mRNA递送至患者体内，使其自身产生有活性的酶。此外，底物减少疗法（通过口服药物抑制毒性底物的生成）以及利用小干扰RNA（siRNA）纳米药物沉默致病基因表达等新策略也处于临床前研究阶段。尽管这些前沿疗法在临床转化中仍面临靶向性、免疫反应等多重挑战，但为根治这类遗传性疾病带来了希望。

中西医结合治疗同样为CSVD治疗提供了多靶点、多途径的新视角。在中医“脉络学说”指导下，研制的创新中药通心络，其系列基础研究表明，该药可能通过保护微血管内皮细胞结构完整性、促进微血管新生、上调紧密连接蛋白表达以保护血脑屏障等多重机制，在CSVD中发挥作用。

目前，由复旦大学附属华山医院董强教授牵头的“通心络治疗CSVD随机、双盲、安慰剂对照、国际多中心临床研究（TOPS-CSVD）”已经启动，并且已完成半数患者入组。这项高质量研究旨在为通心络治疗CSVD的有效性及安全性提供高级别循证医学证据，其结果备受期待。

治疗的进步离不开精准的诊断和疾病分期。2023年，国际权威的STRIVE-2影像诊断标准发布，对2013年的旧版进行了重要更新，例如明确了新发皮层下小梗死的定义，并加入了CSVD综合评分等，为临床研究和实践提供了更统一、规范的标尺。

同时，针对最常见的单基因CSVD——CADASIL，研究者于2024年建立并验证了一套包含9个阶段的疾病分期系统。该系统相较于传统分期更易于在临床实施，能辅助医生进行患者管理和预后预测，并为未来临床试验的患者分层提供了重要工具。

大规模人群研究加深了对CSVD临床表现谱的理解。基于英国生物样本库（UK Biobank）的数据分析发现，除了已知的卒中、认知障碍、步态问题外，CSVD还与抑郁、淡漠、睡眠障碍，甚至一些口腔、听力和眼部疾病相关。这提示CSVD的影响远比想象中广泛，这些关联可能为早期识别和预防提供了新线索。

总结而言，CSVD的治疗研究正在经历一场深刻的范式转变。从靶向内皮功能的药物组合（如单硝酸异山梨酯/西洛他唑）到针对单基因病的基因疗法，从探索炎症机制到验证中医药的多靶点效应，研究前沿正从泛化的危险因素控制，迈向针对特定病理环节的精准干预。随着诊断标准、分期系统的不断完善，以及大型临床试验（如TOPS-CSVD）的推进，未来几年内，CSVD的临床治疗很可能迎来实质性的突破，为患者带来更有效的治疗选择。

胡喜庆

天津市人民医院

天津市人民医院神经内科副主任医师。

现为天津市医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组委员，环渤海帕金森病及运动障碍联盟委员，天津市中西医结合学会神经科专业委员会委员，天津市医师协会神经修复学专业委员会委员，天津市医疗健康学会神经内科专委会委员，医药学专家协会神经科专业委员会委员。

主要致力于锥体外系疾病、痴呆及脑血管疾病的临床及科研工作。